Η Bristol Myers Squibb έλαβε έγκριση από την ΕΕ για το mavacamten ως θεραπεία της συμπωματικής αποφρακτικής υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας 

Η Bristol Myers Squibb ανακοίνωσε ότι η Ευρωπαϊκή Επιτροπή ενέκρινε το mavacamten (κάψουλες 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg) για τη θεραπεία της συμπτωματικής (κατηγορίας II-III κατά την Καρδιολογική Εταιρεία Νέας Υόρκης, NYHA) αποφρακτικής υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας σε ενήλικους ασθενείς. Το mavacamten είναι ο πρώτος και μοναδικός αλλοστερικός και αναστρέψιμος εκλεκτικός αναστολέας της καρδιακής μυοσίνης που εγκρίνεται σε όλα τα κράτη μέλη της Ευρωπαϊκής Ένωσης* και ο πρώτος αναστολέας καρδιακής μυοσίνης που στοχεύει την υποκείμενη παθοφυσιολογία της υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας. Η έγκριση της Ευρωπαϊκής Επιτροπής βασίστηκε σε θετικά δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από δύο κλινικές μελέτες Φάσης 3, τη μελέτη EXPLORER-HCM και τη μελέτη VALOR-HCM. 

«Η έγκριση του mavacamten σηματοδοτεί ένα σημαντικό ορόσημο για τους ασθενείς στην Ευρώπη, οι οποίοι θα έχουν πλέον ως θεραπευτική επιλογή έναν πρώτο στην κατηγορία του αναστολέα καρδιακής μυοσίνης που αντιμετωπίζει την υποκείμενη παθοφυσιολογία της συμπτωματικής αποφρακτικής υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας», δήλωσε ο Samit Hirawat, M.D., επικεφαλής ιατρός της Bristol Myers Squibb. «Είμαστε υπερήφανοι που προσφέρουμε τη συγκεκριμένη καινοτόμο θεραπεία σε περισσότερους ασθενείς σε ολόκληρο τον κόσμο, ενισχύοντας ταυτόχρονα τη δέσμευσή μας να αξιοποιούμε την επιστήμη για να αλλάζουμε τις ζωές των ασθενών σε παγκόσμια κλίμακα». 

Η συμπωματική αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια είναι μία καρδιακή πάθηση που συχνά έχει κληρονομικό χαρακτήρα. Μπορεί να είναι χρόνια, εξαντλητική και εξελισσόμενη νόσος, με συμπτώματα που περιλαμβάνουν τη δυσκολία στην αναπνοή, τη ζάλη και την κόπωση, αλλά και σοβαρές επιπλοκές, όπως η καρδιακή ανεπάρκεια, οι αρρυθμίες, το εγκεφαλικό επεισόδιο και, σε σπάνιες περιπτώσεις (~1%), ο αιφνίδιος καρδιακός θάνατος.

«Η αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια είναι μία πάθηση που αλλάζει τη ζωή για πολλούς ασθενείς, καθώς τα συμπτώματα μπορούν να επηρεάσουν σημαντικά την ποιότητα ζωής τους. Τα θετικά αποτελέσματα από τις δύο κλινικές μελέτες Φάσης 3 τεκμηριώνουν ότι το mavacamten κατέδειξε αποτελεσματικότητα σε όλα τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, συμπεριλαμβανομένης της βελτίωσης στην ικανότητα άσκησης και του φορτίου των συμπτωμάτων για τους συγκεκριμένους ασθενείς», δήλωσε ο Iacopo Olivotto, M.D., Καθηγητής Καρδιολογίας στο Πανεπιστήμιο της Φλωρεντίας και Επικεφαλής του τμήματος Καρδιολογίας στο Παιδιατρικό Νοσοκομείο Meyer στη Φλωρεντία. «Ως κύριος ερευνητής της κλινικής μελέτης EXPLORER-HCM, είμαι ευγνώμων στους ασθενείς που διαδραμάτισαν καίριο ρόλο σε αυτήν την έγκριση και ανυπομονώ να καταστεί το mavacamten διαθέσιμο στους ασθενείς στην Ε.Ε. οι οποίοι περίμεναν πολύ καιρό μια νέα θεραπευτική επιλογή». 

Η Bristol Myers Squibb ευχαριστεί τους ασθενείς και τους ερευνητές που συμμετείχαν στις δύο κλινικές μελέτες.

*Η κεντρική Άδεια Κυκλοφορίας δεν περιλαμβάνει έγκριση στη Μεγάλη Βρετανία (Αγγλία, Σκωτία και Ουαλία).

Η πλήρης περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος για το mavacamten είναι διαθέσιμη στον ιστότοπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (EMA) στη διεύθυνση www.ema.europa.eu.

Σχετικά με τη μελέτη EXPLORER-HCM

Η μελέτη Φάσης 3 EXPLORER-HCM (NCT03470545) ήταν μία διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη έναντι εικονικού φαρμάκου μελέτη παράλληλων ομάδων, στην οποία συμμετείχαν συνολικά 251 ενήλικοι ασθενείς με συμπωματική (κατηγορίας II ή III κατά NYHA), αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια. Όλοι οι συμμετέχοντες είχαν μετρήσιμο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) ≥55% και τουλάχιστον μία μέγιστη κλίση πίεσης στον χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας (LVOT) ≥50 mmHg (σε συνθήκες ηρεμίας ή πρόκλησης κατά τη διάγνωση). Επίσης, απαιτείτο αρχική κλίση πίεσης LVOT ≥30 mmHg με τη δοκιμασία Valsalva κατά τον έλεγχο διαλογής. Το 92% των ασθενών λάμβανε βασική θεραπεία με έναν β-αποκλειστή ή έναν αποκλειστή διαύλων ασβεστίου. Κατά την έναρξη της μελέτης, περίπου το 73% των τυχαιοποιημένων ασθενών ανήκε στην κατηγορία II κατά NYHA και το 27% στην κατηγορία III κατά NYHA. Το μέσο LVEF ήταν 74% και η μέση κλίση πίεσης LVOT με τη δοκιμασία Valsalva ήταν 73 mmHg. Η αρχική μέση βαθμολογία κλινικής σύνοψης (CSS) στο Ερωτηματολόγιο Μυοκαρδιοπάθειας του Kansas City-23 (KCCQ-23) ήταν 71. 

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ένα σύνθετο σημείο λειτουργικότητας, που αξιολογήθηκε την 30η εβδομάδα, και ορίστηκε ως το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν είτε βελτίωση της μερικής πίεσης οξυγόνου στο μεικτό φλεβικό αίμα (pVO2) κατά ≥1,5 mL/kg/min σε συνδυασμό με βελτίωση της κατηγορίας κατά NYHA κατά τουλάχιστον 1 ή βελτίωση της pVO2 κατά ≥3,0 mL/kg/min σε συνδυασμό με απουσία επιδείνωσης της κατηγορίας κατά NYHA. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν κλίση πίεσης LVOT μετά την άσκηση, μερική πίεση οξυγόνου στο μεικτό φλεβικό αίμα (pVO2), κατηγορία κατά NYHA και το Ερωτηματολόγιο Μυοκαρδιοπάθειας του Kansas City (KCCQ)* και το Ερωτηματολόγιο Συμπτωμάτων Υπερτροφικής Μυοκαρδιοπάθειας (HCMSQ)† την 30η εβδομάδα. 

Η μελέτη πέτυχε όλα τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία με στατιστική σημασία:

• Την 30η εβδομάδα, το 37% (n=45/123) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με mavacamten πέτυχε το σύνθετο πρωτεύον καταληκτικό σημείο, που ορίστηκε ως το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν είτε βελτίωση της μερικής πίεσης οξυγόνου στο μεικτό φλεβικό αίμα (pVO2) κατά ≥1,5 mL/kg/min σε συνδυασμό με βελτίωση της κατηγορίας κατά NYHA κατά τουλάχιστον 1 ή βελτίωση της pVO2 κατά ≥3,0 mL/kg/min σε συνδυασμό με απουσία επιδείνωσης της κατηγορίας κατά NYHA, έναντι του 17% (n=22/128) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η διαφορά ήταν 19,4% (95% CI: 8,67, 30,13· p=0,0005). 
• Επιπλέον, την 30η εβδομάδα, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με mavacamten σημείωσαν μεγαλύτερη βελτίωση σε σχέση με την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο σε όλα τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, μεταξύ άλλων στα εξής:
  • Μεταβολή από την αρχική μέγιστη κλίση πίεσης LVOT μετά την άσκηση [-47 mmHg έναντι -10 mmHg· διαφορά -35 (95% CI: -43, -28· p< 0,0001)].
  • Μεταβολή από την αρχική μερική πίεση οξυγόνου στο μεικτό φλεβικό αίμα (pVO2) [1,4 mL/kg/min έναντι -0,05 mL/kg/min· διαφορά 1,4 (95% CI: 0,6, 2· p< 0,0006)].
  • Ο αριθμός (%) των ασθενών με βελτίωση της κατηγορίας κατά NYHA ≥1 [80 (65%) έναντι 40 (31%)· διαφορά 34% (95% CI· 22%, 45%· p<0,0001)].
  • Μεταβολή από την αρχική βαθμολογία στο ερωτηματολόγιο KCCQ-23 CSS [14 έναντι 4· διαφορά 9 (95% CI: 5, 13)· p< 0,0001].
  • Μεταβολή από την έναρξη της μελέτης στη βαθμολογία δυσκολίας στην αναπνοή στο Ερωτηματολόγιο Συμπτωμάτων Υπερτροφικής Μυοκαρδιοπάθειας (HCMSQ SoB) [-2,8 έναντι -0,9· διαφορά -1,8 (95% CI: -2,4, -1,2)· p< 0,0001]. 

* Η βαθμολογία KCCQ-23 CSS προέρχεται από τη συνολική βαθμολογία συμπτωμάτων (TSS) και τη βαθμολογία στον τομέα των σωματικών περιορισμών του ερωτηματολογίου KCCQ-23. Η βαθμολογία κλινικής σύνοψης (CSS) κυμαίνεται από 0 έως 100, με τις υψηλότερες βαθμολογίες να αντιπροσωπεύουν καλύτερη κατάσταση υγείας.

† Η επιμέρους βαθμολογία HCMSQ SoB μετρά τη συχνότητα και τη σοβαρότητα της δυσκολίας στην αναπνοή. Η συγκεκριμένη βαθμολογία κυμαίνεται από 0 έως 18, με τις χαμηλότερες βαθμολογίες να αντιπροσωπεύουν μειωμένη δυσκολία στην αναπνοή. 

Σχετικά με τη μελέτη VALOR-HCM

Η μελέτη VALOR-HCM (NCT04349072) ήταν μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 3 με τη συμμετοχή ασθενών με συμπωματική, αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (κατηγορίας III-IV κατά NYHA) οι οποίοι πληρούσαν τα κριτήρια των κατευθυντήριων οδηγιών για θεραπεία μείωσης του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (SRT) (κλίση πίεσης LVOT ≥50 mmHg και κατηγορία III-IV ή κατηγορία II κατά NYHA με συμπτώματα συγκοπής μετά από άσκηση ή επαπειλούμενης συγκοπής) και παραπέμφθηκαν ή εξεταζόταν σοβαρά η παραπομπή τους (κατά τους τελευταίους 12 μήνες) για επεμβατική διαδικασία. Στη μελέτη συμμετείχαν 112 ασθενείς (μέση ηλικία 60 έτη· 51% άνδρες· 93% ≥κατηγορίας III κατά NYHA) οι οποίοι κατανεμήθηκαν τυχαία (τυχαιοποιήθηκαν 1:1) ώστε να λαμβάνουν mavacamten ή εικονικό φάρμακο. Κατά την έναρξη της μελέτης, το 95% των ασθενών λάμβανε βασική θεραπεία με έναν β-αποκλειστή, έναν αποκλειστή διαύλων ασβεστίου, δισοπυραμίδη ή συνδυασμό τους. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεί σύνθεση του αριθμού των ασθενών που αποφάσισαν να προχωρήσουν σε θεραπεία μείωσης του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (SRT) πριν από ή κατά τη 16η εβδομάδα και του αριθμού των ασθενών που παρέμειναν επιλέξιμοι για θεραπεία μείωσης του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (SRT) σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες (κλίση πίεσης LVOT ≥50 mmHg και κατηγορία III-IV ή κατηγορία II κατά NYHA με συμπτώματα συγκοπής μετά από άσκηση ή επαπειλούμενης συγκοπής) τη 16η εβδομάδα. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν τη μεταβολή από την έναρξη της μελέτης στην κλίση πίεσης LVOT μετά την άσκηση, στην κατηγορία κατά NYHA και στο Ερωτηματολόγιο Μυοκαρδιοπάθειας του Kansas City (KCCQ) και σε βιοδείκτες τη 16η εβδομάδα.

Η μελέτη πέτυχε όλα τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία με στατιστική σημασία:

• Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το mavacamten μείωσε σημαντικά το σύνθετο πρωτεύον καταληκτικό σημείο που αφορούσε την απόφαση του ασθενή να προχωρήσει σε θεραπεία μείωσης του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (SRT) πριν από ή κατά τη 16η εβδομάδα ή τους ασθενείς που παραμένουν επιλέξιμοι για θεραπεία μείωσης του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (SRT) (κλίση πίεσης LVOT ≥50 mmHg και κατηγορία III-IV ή κατηγορία II κατά NYHA με συμπτώματα συγκοπής μετά από άσκηση ή επαπειλούμενης συγκοπής) τη 16η εβδομάδα, με το 82% των ασθενών να μην είναι πλέον επιλέξιμοι για την επεμβατική διαδικασία ή να αποφασίζει να μην προχωρήσει σε θεραπεία μείωσης του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (SRT) έπειτα από 16 εβδομάδες θεραπείας. Μόλις 10 (17,9%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με mavacamten έναντι 43 (76,8%) ασθενών στην ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο αποφάσισαν να προχωρήσουν σε θεραπεία μείωσης του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (SRT) πριν από ή κατά τη 16η εβδομάδα ή παρέμεναν επιλέξιμοι για θεραπεία μείωσης του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (SRT) τη 16η εβδομάδα· διαφορά θεραπείας (95% CI), 58,9% (44,0%, 73,9%)· p<0,0001. 
• Επιπλέον, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το mavacamten πέτυχε τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως τη 16η εβδομάδα) έναντι της ομάδας θεραπείας με εικονικό φάρμακο:
  • Μεταβολή από την αρχική μέγιστη κλίση πίεσης LVOT μετά την άσκηση [-39,1 mmHg έναντι -1,8 mmHg· διαφορά -37,2 mmHg (95% CI: -48,1, -26,2), p< 0,0001].
  • Ποσοστό ασθενών με βελτίωση της κατηγορίας κατά NYHA κατά τουλάχιστον 1 [62,5% έναντι 21,4%· διαφορά 41,1% (95% CI: 24,5%, 57,7%), p<0,0001].
  • Μεταβολή από την αρχική βαθμολογία στο ερωτηματολόγιο KCCQ-23 CSS [10,4 έναντι 1,8· διαφορά 9,5 (95% CI: 4,9, 14), p< 0,0001].
  • Μεταβολή από την έναρξη της μελέτης στο ν-τερματικό νατριουρητικό πεπτίδιο τύπου pro-B (NT-proBNP) [0,35 έναντι 1,13· διαφορά 0,33 (95% CI: 0,27, 0,42), p< 0,0001].
  • Μεταβολή από την έναρξη της μελέτης στην καρδιακή τροπονίνη [0,5 έναντι 1,03· διαφορά 0,53 (95% CI: 0,41, 0,70), p< 0,0001].

Συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας από τις μελέτες EXPLORER-HCM και VALOR-HCM 

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες των 179 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με mavacamten σε δύο μελέτες Φάσης 3 ήταν ζάλη (17%), δύσπνοια (12%), συστολική δυσλειτουργία (5%) και συγκοπή (5%). Στις συγκεκριμένες κλινικές μελέτες, το 5% (9/179) των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με mavacamten εμφάνισαν αναστρέψιμη μείωση στο LVEF <50% (διάμεση τιμή 45%: εύρος: 35-49%) ενώ λάμβαναν θεραπεία. Στο 56% (5/9) των ασθενών, παρατηρήθηκε μείωση χωρίς άλλες κλινικές εκδηλώσεις. Σε όλους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με mavacamten, το LVEF επανήλθε έπειτα από τη διακοπή λήψης του mavacamten και ολοκλήρωσαν τη μελέτη λαμβάνοντας θεραπεία. Αναφέρθηκε δύσπνοια στο 12,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με mavacamten σε σύγκριση με το 8,7% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη EXPLORER-HCM, τα περισσότερα (67%) συμβάντα δύσπνοιας αναφέρθηκαν έπειτα από τη διακοπή λήψης του mavacamten, με τον διάμεσο χρόνο μέχρι την εμφάνιση να ανέρχεται σε 2 εβδομάδες (εύρος: 0,1-4,9) μετά την τελευταία δόση.

Σχετικά με το mavacamten

Το mavacamten είναι ο πρώτος και μοναδικός αναστολέας καρδιακής μυοσίνης που έχει εγκριθεί στις ΗΠΑ και ΕΕ και ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων με συμπωματική, κατηγορίας II-III κατά NYHA, αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια για τη βελτίωση της λειτουργικής ικανότητας και των συμπτωμάτων. Επίσης, έχει λάβει έγκριση από τις ρυθμιστικές αρχές στην Αυστραλία, στον Καναδά, στην Βραζιλία, στην Ελβετία, στο Μακάο, στη Νότια Κορέα και στη Σιγκαπούρη. Το mavacamten αποτελεί έναν αλλοστερικό και αναστρέψιμο εκλεκτικό αναστολέα της καρδιακής μυοσίνης. Το mavacamten τροποποιεί τον αριθμό των κεφαλών μυοσίνης που μπορούν να εισέλθουν σε καταστάσεις «σύνδεσης με την ακτίνη» (παραγωγής ισχύος), με αποτέλεσμα να μειώνεται η πιθανότητα σχηματισμού εγκάρσιων γεφυρών με συστολική (παραγωγή δύναμης) και διαστολική (υπολειμματική) δράση. Ο υπερβολικός σχηματισμός εγκάρσιων γεφυρών μυοσίνης-ακτίνης και η απορρύθμιση της κατάστασης υψηλού βαθμού χάλασης (super-relaxed state) αποτελούν βασικά χαρακτηριστικά του μηχανισμού της υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας. Το mavacamten μεταφέρει τον συνολικό πληθυσμό κεφαλών μυοσίνης σε μια κατάσταση υψηλού βαθμού χάλασης, ετοιμότητας για επιστράτευσή τους και εξοικονόμησης ενέργειας. Σε ασθενείς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, η αναστολή της μυοσίνης με το mavacamten μειώνει τη δυναμική απόφραξη στον χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας (LVOT) και βελτιώνει την πίεση πλήρωσης της καρδιάς.

Σχετικά με την αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια

Η αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια είναι μία χρόνια, εξελισσόμενη νόσος στην οποία η υπερβολική σύσπαση του καρδιακού μυός και η μειωμένη ικανότητα πλήρωσης της αριστερής κοιλίας μπορεί να δημιουργήσουν δυσκολίες όσον αφορά στην κυκλοφορία του αίματος στο υπόλοιπο σώμα, οδηγώντας στην εμφάνιση εξαντλητικών συμπτωμάτων και καρδιακής δυσλειτουργίας. Η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια μπορεί να έχει κληρονομικό χαρακτήρα και να εμφανιστεί σε κάθε ηλικία. Οι ασθενείς συνήθως διαγιγνώσκονται στην ηλικία μεταξύ 40 ή 50 ετών και εμφανίζουν, σε ποσοστό 50%, κληρονομική προδιάθεση.

Στην αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, η οποία αποτελεί τον πιο συνηθισμένο τύπο υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας, αποφράσσεται ο χώρος εξόδου της αριστερής κοιλίας (LVOT) από όπου το αίμα εξέρχεται από την καρδιά λόγω του διογκωμένου καρδιακού μυός. Ως αποτέλεσμα, η αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια έχει επίσης συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο κολπικής μαρμαρυγής, εγκεφαλικού επεισοδίου, καρδιακής ανεπάρκειας και, σε σπάνιες περιπτώσεις, αιφνίδιου καρδιακού θανάτου. Η πιο συχνή αιτία της αποφρακτικής υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας είναι μεταλλάξεις στις πρωτεΐνες του σαρκομερίου του καρδιακού μυός. Υπολογίζεται ότι η αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια προσβάλλει 400.000-600.000 άτομα παγκοσμίως, ωστόσο πολλοί ασθενείς παραμένουν αδιάγνωστοι ή/και ασυμπτωματικοί.